Механізм дзеяння антыбіётыкаў: падрабязнае апісанне

Можна сказаць, што рэвалюцыйным падзеяй стала адкрыццё пеніцыліну ў пачатку мінулага стагоддзя. У гады Другой сусветнай вайны першы антыбіётык выратаваў мільёны параненых салдат ад сепсісу. Пеніцылін стаў эфектыўным і ў той жа час танным прэпаратам ад мноства цяжкіх інфекцый пры сур'ёзных пераломах, гнойных ранах. З часам былі сінтэзаваны і іншыя класы антыбіётыкаў.

агульная характарыстыка

Сёння ўжо існуе вялікая колькасць прэпаратаў, якія адносяцца да шырокага свеце антыбіётыкаў - рэчываў прыроднага або паўсінтэтычныя паходжання, якія валодаюць здольнасцю знішчаць пэўныя групы хваробатворных мікраарганізмаў або перашкаджаць іх росту або размнажэнню. Механізмы, спектры дзеяння антыбіётыкаў могуць быць рознымі. З часам з'яўляюцца новыя віды і мадыфікацыі антыбіётыкаў. Такое іх разнастайнасць патрабуе сістэматызацыі. У наш час прынята класіфікацыя антыбіётыкаў па механізме і спектры дзеяння, а таксама па хімічным будынку. Па механізме дзеяння іх дзеляць на:

• бактэрыастатычнае, прыгнятальныя рост або размнажэнне патагенных мікраарганізмаў;
• бактэрыцыдныя, якія спрыяюць знішчэнню бактэрый.

Асноўныя механізмы дзеяння антыбіётыкаў:

• парушэнне бактэрыяльнай клеткавай сценкі;
• падаўленне сінтэзу бялку ў мікробнай клетцы;
• парушэнне пранікальнасці цытаплазматычнай мембраны;
• тармажэнне сінтэзу РНК.

Бэта-лактамы - пеніцылін

Па хімічнай структуры гэтыя злучэнні падзяляюцца наступным чынам.

Бэта-лактамным антыбіётыкі. Механізм дзеяння лактамных антыбіётыкаў вызначаецца здольнасцю дадзенай функцыянальнай групы звязваць ферменты, якія ўдзельнічаюць у сінтэзе пептидогликана - асновы вонкавай мембраны клетак мікраарганізма. Такім чынам, душыцца адукацыя яго клеткавай сценкі, што садзейнічае спыненню росту або размнажэння бактэрый. Бэта-лактамы маюць нізкую таксічнасць і ў той жа час добрае бактэрыцыднае дзеянне. Яны ўяўляюць сабой самую вялікую групу і дзеляцца на падгрупы, якія маюць падобнае хімічную будову.

Пеніцылін - гэта група рэчываў, што выдзяляюцца з пэўнай калоніі плесневых грыбкоў і дзеючых бактэрыцыдна. Механізм дзеяння антыбіётыкаў пенициллинового шэрагу звязаны з тым, што, руйнуючы клеткавую сценку мікраарганізмаў, яны знішчаюць іх. Пеніцылін бываюць прыроднага і паўсінтэтычныя паходжання і з'яўляюцца злучэннямі шырокага спектру дзеяння - іх можна выкарыстоўваць у лячэнні многіх захворванняў, выкліканых стрэптакокамі і стафілакокамі. Акрамя таго, яны валодаюць уласцівасцю выбіральнасці, дзейнічаючы толькі на мікраарганізмы, не закранаючы макроорганізма. Пеніцылін маюць свае недахопы, да якіх адносіцца ўзнікненне да яго рэзістэнтнасці бактэрый. З прыродных найбольш распаўсюджаныя бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, якія выкарыстоўваюцца для барацьбы з менінгакокавай і стрептококковый інфекцыямі дзякуючы нізкай таксічнасці і таннасці. Аднак пры доўгачасовым прыёме можа паўстаць імунітэт арганізма да лекаў, што прывядзе да зніжэння яго эфектыўнасці. Паўсінтэтычныя пеніцылін звычайна атрымліваюць з прыродных шляхам хімічнай мадыфікацыі для надання ім патрэбных уласцівасцяў - амоксіціллін, ампіцылін. Гэтыя лекі адрозніваюцца больш высокай актыўнасцю ў дачыненні да бактэрый, устойлівых да биопенициллинам.

Іншыя бэта-лактамы

Цефалоспорины атрымліваюць з грыбоў з аднайменнай назвай, і іх структура падобная са структурай пеніцылінам, што тлумачыць і аднолькавыя негатыўныя рэакцыі. Цефалоспорины складаюць чатыры пакалення. Лекі першага пакалення выкарыстоўваюць часцей у лячэнні лёгкіх формаў інфекцый, прычынай якіх з'яўляюцца стафілакокі або стрэптакокі. Другое і трэцяе пакаленне цефалоспоринов больш актыўна ў дачыненні да грамотріцательных бактэрый, а рэчывы чацвёртага пакалення - самыя моцныя прэпараты, якія выкарыстоўваюцца для ўздзеяння на цяжкія інфекцыі.

Карбапенемы эфектыўна дзейнічаюць на грамположительные, грамотріцательных і анаэробныя бактэрыі. Іх станоўчым уласцівасцю з'яўляецца адсутнасць рэзістэнтнасці бактэрый да прэпарата нават пасля працяглага яго прымянення.

Монобактамы таксама ставяцца да бэта-лактамам і маюць падобны механізм дзеяння антыбіётыкаў, які складаецца ва ўплыве на клеткавыя сценкі бактэрый. Яны ўжываюцца для лячэння мноства разнастайных інфекцый.

Макролиды

Гэта другая група. Макролиды - прыродныя антыбіётыкі, якія маюць складанае цыклічнае будынак. Яны ўяўляюць сабой мнагачлена лактонов кольца з далучанымі вугляводнага рэшткамі. Ад колькасці ў коле атамаў вугляроду залежаць ўласцівасці прэпарата. Адрозніваюць 14-, 15- і 16-членные злучэння. Спектр дзеяння іх на мікробы досыць шырокі. Механізм дзеяння антыбіётыкаў на мікробную клетку складаецца ва ўзаемадзеянні іх з Рыбасомы і парушэнні тым самым сінтэзу бялкоў у клетцы мікраарганізма шляхам падаўлення рэакцый далучэння новых мономеров да Пептыдная ланцуга. Назапашваючыся ў клетках імуннай сістэмы, макролиды ажыццяўляюць і ўнутрыклеткавае знішчэнне мікробаў.

Макролиды найбольш бяспечныя і менш таксічныя сярод вядомых антыбіётыкаў і эфектыўныя супраць не толькі грамположительных, але і грамотріцательных бактэрый. Пры іх выкарыстанні не назіраецца непажаданых пабочных рэакцый. Гэтыя антыбіётыкі характарызуюцца бактеріостатіческое дзеянне, але пры высокіх канцэнтрацыях здольныя аказаць бактэрыцыднае дзеянне на пнеўмакокі і некаторыя іншыя мікраарганізмы. Па спосабе атрымання макролиды дзеляць на прыродныя і паўсінтэтычныя.

Першым прэпаратам з класа прыродных макролидов быў эрытроміцін, атрыманы ў сярэдзіне мінулага стагоддзя і паспяхова прымяняўся супраць грамположительных бактэрый, устойлівых супраць пеніцылінам. Новае пакаленне прэпаратаў гэтай групы з'явілася ў 70-х гадах 20 стагоддзя і актыўна выкарыстоўваецца да гэтага часу.

Да макролидам адносяцца таксама паўсінтэтычныя антыбіётыкі - азолиды і кетолиды. У малекуле азолида ў лактонов кольца паміж дзевятым і дзесятым атамамі вугляроду уключаны атам азоту. Прадстаўніком азолидов з'яўляецца азитромицин шырокага спектру дзеяння і актыўнасці ў напрамку грамположительных і грамотріцательных бактэрый, некаторых анаэробов. Ён значна больш устойлівы ў кіслай асяроддзі, параўнальна з эрытроміцін, і можа ў ёй назапашвацца. Азитромицин выкарыстоўваецца пры разнастайных захворваннях дыхальных шляхоў, мочеполовой сістэмы, кішачніка, скурных і іншых.

Кетолиды атрымліваюць далучэннем да трэцяга атаму лактонов кольцы кетогруппы. Іх адрознівае меншае прывыканне бактэрый, калі параўноўваць з макролидами.

тэтрацыкліны

Тэтрацыкліны ставяцца да класа поликетидов. Гэта антыбіётыкі шырокага спектру дзеяння, якія валодаюць бактеріостатіческое уплывам. Першы прадстаўнік іх - хлортетрациклин, быў выдзелены ў сярэдзіне мінулага стагоддзя з адной з культур актиномицетов, іх яшчэ называюць прамяністымі грыбамі. Праз некалькі гадоў быў атрыманы оксітэтрацыклін з калоніі тых жа грыбоў. Трэцім прадстаўніком гэтай групы з'яўляецца тэтрацыклін, які спачатку быў створаны шляхам хімічнай мадыфікацыі яго хлорпроизводного, а праз год таксама вылучаны з актиномицетов. Усе астатнія прэпараты тэтрацыклінавай групы з'яўляюцца паўсінтэтычныя вытворнымі гэтых злучэнняў.

Усе гэтыя рэчывы падобныя па хімічным будынку і ўласцівасцях, па актыўнасці ў дачыненні да многіх формаў грамположительных і грамотріцательных бактэрый, некаторых вірусаў і найпростых. Яны ўстойлівыя і да прывыкання мікраарганізмаў. Механізм дзеяння антыбіётыкаў на бактэрыяльную клетку заключаецца ў падаўленні ў ёй працэсаў біясінтэзу бялкоў. Пры дзеянні малекул прэпарата на грамотріцательных бактэрыі яны праходзяць унутр клеткі шляхам простай дыфузіі. Механізм пранікнення часціц антыбіётыка ў грамположительные бактэрыі яшчэ недастаткова вывучаны, аднак ёсць здагадка, што малекулы тэтрацыкліну ўзаемадзейнічаюць з іёнамі некаторых металаў, якія знаходзяцца ў клетках бактэрый, з адукацыяй комплексных злучэнняў. Пры гэтым адбываецца разрыў ланцужкі ў працэсе адукацыі бялку, неабходнага для бактэрыяльнай клеткі. Эксперыментамі даказана, што бактеріостатіческое канцэнтрацый хлортетрациклина дастаткова для падаўлення сінтэзу бялку, аднак для тармажэння сінтэзу нуклеінавых кіслот патрабуюцца вялікія канцэнтрацыі прэпарата.

Тэтрацыкліны ўжываюцца ў барацьбе з хваробамі нырак, рознымі інфекцыямі скуры, дыхальных шляхоў і многімі іншымі захворваннямі. Калі неабходна, яны замяняюць пеніцылін, але ў апошнія гады выкарыстанне тэтрацыкліну прыкметна зменшылася, што звязана са з'яўленнем устойлівасці мікраарганізмаў да дадзенай групе антыбіётыкаў. Негатыўную ролю адыграла і выкарыстанне гэтага антыбіётыка ў якасці дадатку да корму жывёл, што прывяло да зніжэння лячэбных уласцівасцяў прэпарата з прычыны ўзнікнення ўстойлівасці да яго. Каб яе пераадолець, прызначаюцца спалучэння з рознымі прэпаратамі, якія маюць іншы механізм антымікробнага дзеянні антыбіётыкаў. Напрыклад, лячэбны эфект узмацняецца пры адначасовым ужыванні тэтрацыкліну і стрэптаміцын.

амінагліказіды

Амінагліказіды - прыродныя і паўсінтэтычныя антыбіётыкі з надзвычай шырокім спектрам дзеяння, якія змяшчаюць у малекуле рэшткі аминосахаридов. Першым амінагліказіды стаў стрэптаміцын, вылучаны з калоніі прамяністых грыбкоў ўжо ў сярэдзіне мінулага стагоддзя і актыўна выкарыстоўваўся ў лячэнні мноства інфекцый. Будучы бактэрыцыднымі, антыбіётыкі згаданай групы эфектыўныя нават пры моцна зніжаным імунітэце. Механізм дзеяння антыбіётыкаў на мікробную клетку заключаецца ў адукацыі трывалых кавалентных сувязяў з вавёркамі рыбасом мікраарганізма і разбурэнні рэакцый сінтэзу бялку ў клетцы бактэрыі. Да канца не вывучаны механізм бактэрыцыднага ўплыву амінагліказідаў, у адрозненне ад бактеріостатіческое дзеянне тэтрацыкліну і макролидов, таксама парушаюць сінтэз бялку ў бактэрыяльных клетках. Аднак вядома, што амінагліказіды актыўныя толькі ў аэробных умовах, таму яны праяўляюць невысокую эфектыўнасць у тканінах са слабым кровазабеспячэннем.

Пасля з'яўлення першых антыбіётыкаў - пеніцыліну і стрэптаміцын, іх пачалі настолькі шырока ўжываць у лячэнні любых захворванняў, што вельмі хутка паўстала праблема прывыкання мікраарганізмаў да гэтых лекаў. У цяперашні час стрэптаміцын ўжываюць, у асноўным, у спалучэнні з іншымі прэпаратамі найноўшага пакалення для лячэння туберкулёзу або такіх, на сённяшні дзень рэдкіх інфекцый, як чума. У іншых выпадках прызначаецца канамицин, які таксама з'яўляецца антыбіётыкам першага пакалення амінагліказідаў. Аднак у сувязі з высокай таксічнасцю канамицина зараз перавага аддаецца гентаміцін - прэпарату другога пакалення, а прэпаратам трэцяга пакалення амінагліказідаў з'яўляецца амікацін - ён выкарыстоўваецца рэдка для прадухілення прывыкання да яго мікраарганізмаў.

левамецытын

Левамецытын, або хлорамфеникол, з'яўляецца прыродным антыбіётыкам з шырокім спектрам дзеяння, актыўным датычна значнай колькасці грамположительных і грамотріцательных мікраарганізмаў, многіх буйных вірусаў. Па хімічным будынку гэта вытворнае нитрофенилалкиламинов, упершыню было атрымана з культуры актиномицетов ў сярэдзіне 20 стагоддзя, а праз два гады таксама сінтэзаваныя хімічным шляхам.

Левамецытын аказвае на мікраарганізмы бактеріостатіческое ўплыў. Механізм дзеяння антыбіётыкаў на бактэрыяльную клетку заключаецца ў падаўленні актыўнасці каталізатараў працэсаў адукацыі пептыдных сувязяў у Рыбасомы пры сінтэзе бялку. Ўстойлівасць да левамецытыну ў бактэрый развіваецца вельмі марудна. Прэпарат ўжываюць пры захворванні брушным тыфам або дызентэрыяй.

Гликопептиды і липопептиды

Гликопептиды - гэта цыклічныя Пептыдная злучэнні, якія з'яўляюцца прыроднымі або паўсінтэтычныя антыбіётыкамі з вузкім спектрам дзеяння на пэўныя штамы мікраарганізмаў. Яны аказваюць бактэрыцыднае дзеянне на грамположительные бактэрыі, а таксама могуць замяніць пеніцылін пры ўзнікненні да яго рэзістэнтнасці. Механізм дзеяння антыбіётыкаў на мікраарганізмы можна растлумачыць адукацыяй сувязяў з амінакіслотамі пептидогликана клеткавай сценкі і, такім чынам, прыгнётам іх сінтэзу.

Першы гликопептид - ванкомицин, быў атрыманы з актиномицетов, узятых з глебы ў Індыі. Ён уяўляе сабой прыродны антыбіётык, актыўна дзеючы на мікраарганізмы нават у перыяд размнажэння. Спачатку ванкомицин выкарыстоўвалі ў якасці замены пеніцыліну ў выпадках алергіі на яго пры лячэнні інфекцый. Аднак нарастанне рэзістэнтнасці да прэпарата стала сур'ёзнай праблемай. У 80-я гады быў атрыманы тейкопланин - антыбіётык з групы гликопептидов. Яго прызначаюць пры тых жа інфекцыях, а ў спалучэнні з гентаміцін ён дае добрыя вынікі.

У канцы 20 стагоддзя з'явілася новая група антыбіётыкаў - липопептиды, вылучаных з стрептомицетов. Па хімічным будынку яны ўяўляюць сабой цыклічныя липопептиды. Гэта антыбіётыкі з вузкім спектрам дзеяння, якія праяўляюць бактэрыцыдны эфект супраць грамположительных бактэрый, а таксама стафілакокаў, устойлівых да бэта-лактамным прэпаратаў і гликопептидам.

Механізм дзеяння антыбіётыкаў значна адрозніваецца ад ужо вядомых - липопептид ўтварае ў прысутнасці іёнаў кальцыя трывалыя сувязі з клетачнай мембранай бактэрый, якія прыводзяць да яе дэпалярызацыі і парушэння сінтэзу бялку, з прычыны чаго шкоднасная клетка гіне. Першы прадстаўнік класа липопептидов - даптомицин.

У дачыненні да даптомицина можна адзначыць значную хуткасць бактэрыцыднай актыўнасці, а галоўнае - адсутнасць крыжаванай рэзістэнтнасці або, па меншай меры, вельмі павольнае яе фарміраванне, дзякуючы таму што зусім новы механізм дзеяння антыбіётыкаў закладзены ў структуру гэтага рэчыва.

Полиены

Наступная група - полиеновые антыбіётыкі. Сёння назіраецца вялізны ўсплёск грыбковых захворванняў, з цяжкасцю паддаюцца лячэнню. Для барацьбы з імі прызначаныя супрацьгрыбковыя рэчывы - прыродныя або паўсінтэтычныя полиеновые антыбіётыкі. Першым супрацьгрыбковым лекавых сродкам яшчэ ў сярэдзіне мінулага стагоддзя стаў ністатін, які быў выдзелены з культуры стрептомицетов. У гэты перыяд у медыцынскую практыку былі ўключаныя многія полиеновые антыбіётыкі, атрыманыя з розных грыбковых культур - гризеофульвин, леворін і іншыя. Цяпер атрымалі прымяненне ўжо полиены чацвёртага пакалення. Агульная назва яны атрымалі дзякуючы наяўнасці некалькіх падвойных сувязяў у малекулах.

Механізм дзеяння полиеновых антыбіётыкаў абумоўлены адукацыяй хімічных сувязяў са стерол клеткавых мембран у грыбку. Малекула полиена, такім чынам, ўбудоўваецца ў клеткавую мембрану і ўтварае іённы правадной канал, праз які кампаненты клеткі праходзяць вонкі, прыводзячы да яе ліквідацыі. У малых дозах полиены валодаюць фунгістатычнае дзеяннем, а ў высокіх - фунгіцыдным. Аднак іх актыўнасць не распаўсюджваецца на бактэрыі і вірусы.

Полимиксины - прыродныя антыбіётыкі, прадукуецца глебавымі спорообразующими бактэрыямі. У тэрапіі яны знайшлі прымяненне яшчэ ў 40-х гадах мінулага стагоддзя. Гэтыя прэпараты адрозніваюцца бактэрыцыдным дзеяннем, якое абумоўлена пашкоджаннем цытаплазматычнай мембраны клеткі мікраарганізма, які выклікае яго пагібель. Полимиксины эфектыўныя супраць грамотріцательных бактэрый і рэдка выклікаюць прывыканне мікраарганізмаў. Аднак занадта высокая таксічнасць абмяжоўвае іх ужыванне ў тэрапіі. Злучэння дадзенай групы - полимиксина У сульфат і полимиксина М сульфат выкарыстоўваюць рэдка і толькі як прэпараты рэзерву.

супрацьпухлінныя антыбіётыкі

Актиномицины прадукуецца некаторымі прамяністымі грыбкамі, аказваюць цитостатическое дзеянне. Прыродныя актиномицины па будынку з'яўляюцца хромопептидами, якія адрозніваюцца амінакіслотамі ў пептыдных ланцугах, якія вызначаюць іх біялагічную актыўнасць. Актиномицины прыцягваюць пільную ўвагу спецыялістаў як супрацьпухлінныя антыбіётыкі. Механізм дзеяння іх абумоўлены адукацыяй дастаткова ўстойлівых сувязяў пептыдных ланцугоў прэпарата з двайны спіраллю ДНК мікраарганізма і блакаваннем з прычыны гэтага сінтэзу РНК.

Дактиномицин, атрыманы ў 60-я гады 20 стагоддзя, стаў першым проціпухлінным прэпаратам, якія знайшлі прымяненне ў анкалагічнай тэрапіі. Аднак з-за вялікай колькасці пабочных эфектаў гэты прэпарат выкарыстоўваецца рэдка. Зараз атрыманы больш актыўныя супрацьпухлінны прэпарат.

Антрациклины - надзвычай моцныя супрацьпухлінныя рэчывы, выдзеленыя з стрептомицетов. Механізм дзеяння антыбіётыкаў звязаны з адукацыяй патройных комплексаў з ланцужкамі ДНК і парыве гэтых ланцугоў. Магчымы і другі механізм антымікробнага дзеянні, абумоўлены продуцірованіе свабодных радыкалаў, акісляюцца ракавыя клеткі.

З прыродных антрациклинов можна назваць даунорубицин і доксорубицин. Класіфікацыя антыбіётыкаў па механізме дзеяння на бактэрыі адносіць іх да бактэрыцыдным. Аднак іх высокая таксічнасць прымусіла шукаць новыя злучэння, якія былі атрыманы сінтэтычным шляхам. Многія з іх паспяхова прымяняюцца ў анкалогіі.

Антыбіётыкі даўно ўвайшлі ў медыцынскую практыку і чалавечае жыццё. Дзякуючы ім былі пераможаны многія хваробы, якія на працягу многіх стагоддзяў лічылі невылечнымі. У цяперашні час існуе такая разнастайнасць гэтых злучэнняў, што патрабуецца не толькі класіфікацыя антыбіётыкаў па механізме і спектры дзеяння, але і па многіх іншых характарыстыках.